马怀素，润州丹徒人。家住江都，年少时从师于李善。家境贫穷点不起灯，白天采集柴草，夜晚点燃用来看书，博览经史，擅长写文章。考取进士，又应考制举，荣登文字优赡科，提为..尉，四次升迁为左台监察御史。
长安年中(701)，御史大夫魏元忠被张易之诬陷，发配至岭表，太子仆崔贞慎、东宫率独孤..之在郊外为之饯行。易之生气，派人诬告贞慎等人与元忠同谋，则天命令怀素审讯，并派遣中使催促，暗示使其构成罪，怀素刚正不受命。则天生气，诏见怀素亲自质问，怀素上奏说“：元忠犯罪流放，贞慎等人以朋友亲情相送，确实可以责备，如果认为他们是谋反，我不就在欺骗神明吗？当年彭越由于谋反被杀，栾布在其尸首旁上奏陈事，汉朝对他不定罪，况且元忠的罪和彭越不同，陛下怎么能追加罪状呢。陛下手握生死权力，若想追加其罪，这取决于圣上的心愿就可以了。如果托付给我审讯，我能敢不遵守陛下的法律吗？”则天明白其意，贞慎等人由此获免。当时夏官侍郎李迥秀倚仗张易之的权势，接受贿赂，怀素上奏请求将其弹劾，迥秀于是被罢免官职。怀素多次升为礼部员外郎，与源乾曜、卢怀慎、李杰等人充任十道黜陟使。怀素处事公平宽待，为当时人所称道。使令完成归来，升为考功员外郎。当时达官贵戚恣情放纵，互相推诿职责公然进行，怀素无所阿谀逢迎，处事公平得当，提升为中书舍人。开元初年(713)，为户部侍郎，加银青光禄大夫，多次封为常山县公，多次提升为秘书监，兼昭文馆学士。
怀素虽然身居吏职，却非常喜爱学习，手不释卷，谦恭谨慎，极为玄宗所尊敬，令其与左散常侍褚无量一起作为侍读。
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